导读 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。目前，多种驱动基因在肺癌中被发现。临床使用针对这些驱动基因的分子靶向治疗药物，使肺癌的治疗和生存期的延长取得了显著进展。因此，寻找更多新的治疗靶点成为当今肺癌研究的热点。
图1 ROS1重排的发展历程
ROS1是受体酪氨酸激酶超家族成员之一，ROS1激酶的激活导致了几种致癌途径下游信号PI3K/AKT/mTOR，STAT3，RAS/MAPK/ERK，VAV3和PLcγ的激活，通过染色体重排可以促进癌细胞的生长2。
图2 ROS1下游信号通路示意图
目前，国内外多项指南新增了ROS1融合基因的检测推荐3-5。
一多种ROS1融合基因在肺癌中被发现
2007年，Rikova等在41例NSCLC细胞株和150例NSCLC临床样本中发现ROS1基因重排(SLC34A2-ROS1，CD74-ROS1)。随着对癌基因ROS1融合蛋白的不断认识，发现ROS1在多种癌中促进癌的恶性转化，包括肺癌，胆管细胞癌，卵巢癌以及胃癌等。目前已经发现了CD74、FIG、SDC4、TPM3、EZR、LRIG3等14种ROS1融合伴侣基因。其中，CD74-ROS1融合患者所占比例最高6。
图3 ROS1融合类型和分布比例
间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ROS1/间质上皮细胞转化因子抑制剂克唑替尼可有效治疗ROS1重排阳性NSCLC。
OO12-01研究显示7，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC东亚患者，客观缓解率高达71.7%，其中17例实现了完全缓解，74例达到部分缓解，中位无进展生存期(PFS)达15.9个月。这项研究是目前为止，针对ROS1阳性NSCLC最大样本量的临床研究。然而，不同研究所报道的反应率却存在差异。
那么，不同类型的ROS1融合伴侣与克唑替尼疗效是否存在相关性呢？
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队对此展开临床研究。结果显示6，ROS1融合伴侣基因不同的NSCLC患者，其生存获益的确存在差异。2018年4，该研究结果在线发表于《Journal of Thoracic Oncology》杂志。
图4 研究结果在线发表于JCO杂志
二不同类型ROS1融合NSCLC，克唑替尼治疗存在差异
该研究对2014年4月至2016年12月在上海胸科医院接受克唑替尼治疗的ROS1重排患者的临床病理学数据进行分析。采用Sanger测序法对可用肿瘤组织进行ROS1融合伴侣类型进行评估。
研究纳入ROS1重排患者49例，随后接受克唑替尼治疗。36例患者还有肿瘤组织可用；其中19例为CD74-ROS1融合，17例为非CD74-ROS1融合。研究发现，在19例CD74-ROS1融合患者中有6例治疗前就存在脑转移，而非CD74-ROS1融合患者治疗前一例脑转移也没有(6 vs 0，p=0.020)，这提示CD74-ROS1融合患者可能更容易出现脑转移。
所有患者接受克唑替尼治疗的客观缓解率(ORR)为83.3%，非CD74-ROS1组和CD74-ROS1组的ORR分别为94.11%和73.68%。
与CD74-ROS1组相比，非CD74-ROS1组的PFS显著延长(17.63个月 vs 12.63个月，P=0.048)。
与CD74-ROS1组相比，非CD74-ROS1组的总生存期(OS)显著延长(44.50个月 vs 24.33个月，P=0.036)。
在多变量分析中没有发现与PFS相关的重要因素。
多变量分析发现治疗前脑转移是与OS相关的唯一因素(p=0.010)。
在此之前，Shaw教授团队发现1，ROS1基因重排的NSCLC中存在不同的融合伴侣基因。但由于样本量的限制，当时研究并未分析不同类型的融合伴侣基因与克唑替尼疗效的相关性。
本次研究扩大了样本量。且研究结果显示，ROS1融合伴侣基因不同的NSCLC患者，其生存获益存在差异。接受克唑替尼治疗的非CD74- ROS1组可观察到患者预后改善更为显著。并且，CD74-ROS1和吸烟均与较短的生存期相关(尽管相关性不具有统计学意义)。未来需要更大样本的研究来进一步评估不同ROS1融合类型对患者预后的影响，并对ROS1融合伴侣基因不同的NSCLC患者进行更为细致的划分，从而使患者获益更多。
1.Lin JJ, Shaw AT.Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer.J Thorac Oncol. 2017 ,12(11):1611-1625.
2.Pal P,Khan Z.ROS1-1.J Clin Pathol. 2017,70(12):1001-1009.
3.张绪超,陆舜,张力,等.中国渐变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南.中华病理学杂志.2015,44(10):696-703.
4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer. V.2.2017.
5.Lindeman NI,Cagle PT,Beasley MB,et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors : Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. The Journal of Molecular Diagnostics. 2018,20(2):129-159.
6.Li Z, Shen L, Ding D,et al.Efficacy of Crizotinib Among Different Types of ROS1 Fusion Partners in Patients with ROS1-Rearranged Non-small-cell Lung Cancer.J Thorac Oncol. 2018 Apr 25.
7.Wu YL, Yang JC, Kim DW,et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018.
